5-FU致死,是人性的扭曲还是命运的玩笑?

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化疗是癌症必不可少的治疗手段,但也不是所有的患者都能耐受化疗。5-氟尿嘧啶(5-FU)和口服卡培他滨已被广泛应用于结直肠癌、乳腺癌以及其他癌症的治疗中,但是有一部分缺乏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的患者可造成严重甚至危及生命的不良反应。在法国就有4名因严重不良反应死亡的患者家属正在起诉当地卫生局。

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何为DPD?DPD是5-Fu代谢的“限速酶”。体内80%以上的5-Fu在肝脏经DPD代谢生成二氢氟尿嘧啶,再分解排出体外。它与5-Fu的疗效、清除及毒性反应密切相关。

那么能不能在化疗之前通过检测DPD来判断患者是否可以接受5-FU和卡培他滨治疗呢?如果有这种方法,为什么临床上在开始治疗之前并没有开展DPD检测呢?这也是患者家属争论的焦点。

事实上,2018年,法国肿瘤临床药理学小组就建议医生筛查所有患有潜在DPD缺陷的患者,但也有不少专家持反对意见。目前DPD酶活性的判定主要有3类研究方法,包括评估DPD酶活性、DPYD基因改变及编码DPD酶的mRNA改变。

1.DPD酶活性测定

因为方法学的限制,直接对DPD酶检测方法都未在临床广泛应用,因此目前对DPD酶活性阈值也未达成共识。故目前DPD酶活性测定尚停留在实验室阶段。

2.DPD基因的多态性与酶活性的关系

相比于酶活性的检测,DPD的基因检测时间短,实验操作性强。故DPYD基因多态性与DPD酶活性的研究也越来越受到临床医生的关注。

至今已有超过160个突变位点被报道及研究。临床常见且与严重不良事件密切相关的突变类型主要为4种:

DPYD*2A (rs3918290,c.1905+1G A, IVS14+1G A), c.2846A T (rs67376798,D949V), c.1679T G (rs55886062, DPYD*13, I560S)以及c.1236G A (rs56038477, E412E, 单体型B3)。既往研究表明上述突变型患者平均DPD酶活性降低25% (c.2846A T,c.1236G A)至50% (DPYD*2A,c.1679T G)。

目前发现最为常见的导致5-Fu严重毒性的基因突变位点为DPYD*2A(rs3918290,c.1905+1G A, IVS14+1G A),这个位点突变在非洲裔美国人及高加索人种中的频率分别是0.1%及1.0%。

2015年发表在临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol )上的一项前瞻性研究,检测了2,038 位接受氟尿嘧啶类为基础方案化疗患者的DPYD*2A(IVS14+1G A,c.1905+1G A,rs3918290),  22 (1.1%)例为杂合突变,并进行减量治疗。

突变携带者的中位剂量强度是 48%( 范围:17%-91%)。与历史对照,3级毒性反应的发生率从73%降至28%;药物导致的死亡率从10% 降至0%。

鉴于DPYD基因突变与毒性的关系,美国CPIC推荐在以上位点杂合突变的患者中起始氟尿嘧啶类药物的治疗时需减量至少50%, 然后根据毒性反应及药动学调整剂量。若是纯合突变,则选择别的药物治疗。

梅奥诊所癌症中心主任Robert Diasio教授表示,这些突变仅占DPD缺乏患者的5%左右,临床上是否应该扩大突变位点的检测来提高敏感性和特异性也尚无定论。存在这些突变并不意味着一定会出现酶活性的下降及治疗毒性。除了DPYD基因以外,还有些其他因素与5-Fu药物毒性相关。这包括5-Fu代谢参与的其他多种酶,这些酶若异常表达也可能会影响5-Fu的不良反应和疗效,以及肾功能受损和年龄较大等。

美国每年约有30万例患者预先使用5-FU或卡培他滨,DPD检测方法的复杂性导致即使在美国也没有足够的时间和实验室能够大规模的开展检测。随着二代测序等技术的发展,短时间内可同时检测多个位点,能帮助我们高效、迅速地获取突变结果,这一技术一定能够在DPYD基因检测中得以应用。

根据美国国家研究院的数据显示,大约0.5%接受5-FU治疗的患者因DPD缺乏导致死亡。美国加州大学旧金山分校内科肿瘤学和转化研究方面的Madden家族杰出教授Alan P. Venook博士表示,在他的整个行医生涯中几乎从未遇到过这类病例,所以DPD缺乏的可能性非常低,并不值得筛选。并且通过连续输注给予5-FU可以显著降低严重不良反应的风险。

此外,还有一种解毒剂——嘧啶类似物三乙酸尿苷,可以用于治疗5-FU或卡培他滨在化疗过程中造成的超剂量或严重威胁生命的毒性。

2016年美国胃肠癌研讨会上公布的一项临床试验评估了三乙酸尿苷的有效性。该研究纳入了135名5-FU毒性风险较高的患者–111例因摄入过量或意外摄入卡培他滨,24例因DPD缺乏和/或严重毒性迅速发作。紧急情况下使用三乙酸尿苷处理,几乎所有患者(130/135,96%)解毒剂治疗后30天内恢复。三分之一的患者恢复到可以在30天内重新化疗。

需要强调的是必须迅速使用解毒剂,出现紧急症状的患者除非在96小时内接受了治疗,否则药物将不起作用。

DPD酶在5-Fu药物治疗中起了重要的作用,患者首次开始使用5-FU /卡培他滨治疗时临床医生需保持警惕,注意毒性迹象。检测及评估DPD酶的活性是开始氟尿嘧啶类药物治疗前重要的步骤,能提高有效性和避免严重不良反应,但要求每个人治疗前都进行预先筛查并不现实,DPYD基因分型也许是个体化肿瘤治疗时代的重要方向。

参考文献:

1.After Fatal Toxicity, Questions Over DPD Testing Before Chemo – Medscape – Mar 13, 2019.

2.韦青, 王晰程(综述), 沈琳(审校). 二氢嘧啶脱氢酶与氟尿嘧啶类药物不良反应及疗效相关性[J]. 癌症进展, 2016, 14(7):608-612.

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